L'émergence de nouveaux modèles animaux mimant les pathologies humaines (maladies neurodégénératives, tumorales...) permet à la communauté scientifique d'entrevoir de nouvelles approches fondamentales et thérapeutiques. Dans ce contexte, le nombre important d'études effectuées sur ces modèles a stimulé le développement de nouvelles techniques d'imagerie adaptées aux contraintes spécifiques des études in vivo sur petits animaux. Parmi celles-ci, l'adaptation des systèmes TEP (tomographie par Emission de Positrons) a apporté à la communauté un outil approprié de sensibilité et de résolution spatiale parfaitement adapté à l'imagerie du rat et de la souris. Bien que performants, ces systèmes ont cependant montré des limites dans les applications dédiées aux neurosciences (faible résolution temporelle, nécessité d'immobiliser l’animal) qui ont stimulé le développement d'outils complémentaires.
L’approche proposée dans le projet PIXSIC s'inscrit dans ce contexte. Son objectif est de développer une sonde de radioactivité beta+ implantable dans le cerveau d'un rongeur et capable de mesurer in vivo et de façon totalement autonome la variation de radioactivité en fonction du temps dans un volume d'environ quelques mm3. Ainsi configurée, cette sonde doit permettre de réaliser des mesures pharmacocinétiques de radiotraceurs, l'animal étant totalement éveillé et libre de ses mouvements, l'absence de connections physiques entre lui et la zone d'enregistrement lui fournissant une totale liberté et évitant tout stress ou anesthésie. Cette sonde est composée de pixels à semi-conducteur (silicium), liés à une électronique de mise en forme du signal qui dialoguera avec un système d’acquisition par le biais d’une communication sans fil.
Le projet repose sur une collaboration de quatre laboratoires: le laboratoire d’Imagerie et Modélisation en Neurobiologie et Cancérologie (IMNC, UMR 8165) d'Orsay dont l’équipe, coordinatrice du présent projet, a précédemment développé une première version de sonde, le Centre de Physique des Particules de Marseille (CPPM, UMR 6550), qui possède une parfaite maîtrise des détecteurs à pixels semi-conducteurs, le Centre d’Exploration et de Recherche Médicales par Emission de Positons (CERMEP), centre de référence en imagerie TEP qui a validé dans de nombreux modèles neuropharmacologiques la première version de sonde et, enfin, le laboratoire de la Neurobiologie de l’Apprentissage, de la mémoire et du Comportement (NAMC, UMR 8620) qui possède une grande maitrise en analyse comportementale chez le rongeur.
Le projet se déroule selon trois phases :
La première est principalement instrumentale. Elle est dédiée à la conception de plusieurs prototypes de sonde implantables ainsi qu’au développement de l’électronique miniaturisée. Cette phase inclut toute la caractérisation physique du système(mesures beta et gamma et validation des modules électroniques), le design du bloc électronique intégrant la batterie autonomeet son packaging (sac à dos du rongeur) et enfin, le système d’acquisition.
Design général du système PIXSIC. Le système est autonome et facilement portable par un rongeur.
Le détecteur (A) est cimenté sur le crâne de l’animal avec son électronique ‘front-end’ (B).
Le reste des composants électroniques est déporté à l’arrière sur un sac à dos (C), et le signal est radio-transmis (D).
La deuxième phase est plus méthodologique et concerne des approches tant biologiques que physiques. Elle est dédiée en premier lieu à l’étude du traumatisme cérébrale et son recouvrement suite à l’implantation d’une sonde. Les différentes conséquences sur les mesures chroniques effectuées avec la sonde sont en particulier évaluées. Cette phase inclut en second lieu une étude de faisabilité sur la possibilité d’exploiter le caractère pixélisé de la sonde pour réaliser des analyses cartographiques de la distribution de la radioactivité dans les tissus.
Gauche : illustration d'une cicatrisation suite à l'implantation d'une électrode dans un cerveau de rongeur.
Droite : Simulation d'une sonde mono et multi-pixel et leur volume de détection correspondant après implantation dans l' hippocampe chez le rat and injection de 18F-MPPF, un radiotraceur PET des récepteurs 5HT1A.
La troisième phase est essentiellement biologique et concerne la validation du dispositif complet dans le cadre d’études physiologiques et pharmacologiques. Celle-ci intègre tout d’abord une comparaison de l’utilisation de la sonde chez l’animal anesthésié puis éveillé. Elle est suivie de mesures combinant simultanément l’analyse radioactive à l’analyse comportementale de l’animal.
Test initial de comportement chez le rat sur un premier design d'électronique de PIXSIC et après implantation chronique d'une sonde de 200 µm d'épaisseur.
Au total, le projet doit permettre de valider l’intérêt de l’utilisation de pixels silicium pour effectuer des études biologiques ciblées. Un effort particulier est porté sur l’établissement des performances de la sonde pour vérifier qu’elle délivre toujours une excellente résolution temporelle, l’une des principales qualités du dispositif par rapport aux tomographes microPET. Un autre effort est évidemment porté sur notre volonté de montrer pour la première fois et dans différents contextes biologiques, la possibilité offerte par la sonde de réaliser des mesures quantitatives de radiotraceurs TEP chez l'animal éveillé et totalement libre de ses mouvements. Un brevet portant sur le principe de sonde autorisant l'autonomie totale de l'animal durant la mesure, co-signé par IMNC et le CPPM, a été déposé, et est actuellement en cours d’extension (PCT/FR2008/001407).
